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Como funcionam as drogas de Parkinson?
A doença de Parkinson (DP) é uma condição progressiva do sistema nervoso em que o hormônio do cérebro (neurotransmissor), conhecido como dopamina, é mais baixo que o normal. O tratamento da doença de Parkinson gira principalmente em torno de um aumento no nível do neurotransmissor dopamina ou seus efeitos. O excesso de níveis de acetilcolina, outro neurotransmissor, é visto com destaque na doença de Parkinson induzida por drogas. Portanto, drogas conhecidas como agentes anticolinérgicos de ação central (drogas que bloqueiam os efeitos da acetilcolina como neurotransmissor no cérebro) são usadas para controlar essa forma de doença de Parkinson.
Tipos de drogas de Parkinson
Drogas que aumentam os níveis de dopamina no cérebro são:
- Precursores da dopamina: levodopa
- Drogas que inibem a conversão periférica de levodopa em dopamina: benserazida e carbidopa
- Drogas que atuam como agonistas dos receptores dopaminérgicos: ropinirol , pramiprexol , bromocriptina , piribedil , rotigotina , pergolida , lisurida e apomorfina .
- Fármacos que inibem o metabolismo da dopamina:
– Inibidores da monoamina amina oxidase B (MAO-B): selegelina e inibidores da rasagilina
– catecol-O-metil-transferase (COMT): tolcapone e entacapona - Facilitadores da dopamina: amantadine
Drogas que diminuem a atividade colinérgica do cérebro incluem:
- Drogas anticolinérgicas de ação central: triexifenil , biperideno , prociclidina , prometazina e orfenadrina .
Drogas para aumentar a dopamina
Levodopa: precursor da dopamina
Como funciona?
A levodopa é um precursor da dopamina que é convertido em dopamina no organismo pela ação da enzima descarboxilase. É mais eficaz do que qualquer outra droga antiParkinson e alivia todos os sintomas proeminentes da doença de Parkinson, como rigidez, hipocinesia e tremores. Rigidez e hipocinesia são os primeiros sintomas a aliviar e a melhora nos tremores geralmente se segue. Características secundárias como expressão facial, fala e autocuidado também mostram melhora significativa.
Mais de 95% da dose oral de levodopa sofre descarboxilação (alteração enzimática) para formar dopamina antes de chegar ao cérebro. Dopamina formada fora do cérebro, portanto, não pode atingir o cérebro para produzir os efeitos benéficos. Apenas 1 a 2% da dose oral de levodopa é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica para chegar ao cérebro e ser convertida em dopamina para produzir seus efeitos. Para aumentar a quantidade de levodopa que chega ao cérebro, a droga é quase sempre usada em combinação com drogas como a carbidopa, que inibe a conversão enzimática da levodopa fora do cérebro.
Efeitos colaterais
Os efeitos adversos da levodopa podem ser categorizados como efeitos adversos precoces (imediatos) e tardios. Os efeitos adversos iniciais estão relacionados principalmente à sua conversão periférica à conversão de dopamina fora do cérebro. A dopamina formada fora do cérebro pode causar efeitos adversos significativos, conforme listado abaixo.
- efeitos colaterais cardiovasculares :
– hipotensão postural
– flutuação da pressão arterial
– distúrbios no ritmo cardíaco
– agravamento da doença cardíaca isquêmica
- efeitos colaterais gastrointestinais :
– náuseas
– vômitos
– anorexia (perda de apetite)
Os efeitos colaterais com uso a longo prazo incluem:
- movimentos musculares involuntários anormais como:
– tiques
– careta facial
– movimentos atetóides
– empurrão da língua - efeitos colaterais comportamentais como:
– excitação
– ansiedade
– euforia do humor (mania)
– distúrbios do sono
– delírios
– confusão
– alucinações
– psicose
As flutuações em resposta à levodopa após o uso a longo prazo (mais de 2 anos) manifestam-se como “fenômenos de desgaste” e “efeito on-off”. Isso geralmente indica a progressão da doença de Parkinson. “Evitar fenômenos” é o aparecimento dos sintomas de Parkinson antes da próxima dose programada de levodopa. O desenvolvimento do “efeito on-off” é caracterizado por flutuações na resposta ao lebodopa e pode mostrar períodos de alívio completo dos sintomas de Parkinson e sintomas completos de Parkinson não relacionados ao momento da dose. Estas flutuações podem ser reduzidas aumentando a frequência de administração de levodopa ou adicionando drogas adjuvantes à terapia.
O uso de levodopa é contraindicado em pacientes com psicose e glaucoma congestivo agudo. Deve ser utilizado com precaução em doentes com arritmias cardíacas, com úlceras pépticas hemorrágicas e com história de melanoma.
Drogas para bloquear a levodopa
Como funciona?
Benserazida e carbidopa são inibidores da enzima descarboxilase. Esta enzima converte a levodopa em dopamina. Uma vez que estes fármacos não podem atravessar a barreira hematoencefálica, o bloqueio da conversão da levodopa à dopamina é, portanto, limitado aos tecidos fora do cérebro. A conversão de levodopa em dopamina no cérebro continua normal. Portanto, esta classe de drogas é conhecida como inibidores periféricos da descarboxilase.
Quando utilizados em combinação com levodopa, os inibidores periféricos da descarboxilase proporcionam vantagens significativas em relação à levodopa por si só. As vantagens da terapia combinada incluem redução na maioria dos efeitos colaterais periféricos da levodopa, aumento na duração da ação da levodopa (o que ajuda a reduzir a frequência de administração da levodopa) e na redução da dose de levodopa.
Efeitos colaterais
As combinações de dose fixa contêm doses específicas de carbidopa e levodopa ou benserazida e levodopa como um único comprimido. Essas combinações fixas produzem efeitos colaterais iniciais mais leves (como náuseas, vômitos, distúrbios do ritmo cardíaco, etc.) e “efeito on-off”. No entanto, a incidência de efeitos colaterais tardios (como movimentos involuntários e anormalidades comportamentais) e hipotensão postural são semelhantes à levodopa.
Drogas que mimetizam dopamina
Como funciona?
Os agonistas da dopamina agem como a dopamina diretamente nos receptores nos quais a dopamina normalmente exerce sua ação (receptores dopaminérgicos). Os agonistas da dopamina aliviam os sintomas da doença de Parkinson como a levodopa. Como os agonistas da dopamina não requerem neurônios dopaminérgicos funcionais (secretores de dopamina) para exercer seus efeitos, ao contrário da levodopa, os agonistas da dopamina são eficazes no tratamento de estágios avançados da doença de Parkinson, mesmo quando a maioria dos neurônios dopaminérgicos sofre degeneração. Essas drogas também são úteis para controlar e suavizar os “fenômenos de desgaste” e o “efeito on-off”. Os agonistas da dopamina podem ser usados como monoterapia em estágios iniciais ou como parte da terapia combinada em estágios avançados.
- O ropinirole e o pramipexol são utilizados como monoterapia na doença de Parkinson precoce e como medicamentos suplementares à levodopa na doença de Parkinson avançada.
- A bromocriptina é principalmente útil como uma droga suplementar em estágio avançado da doença de Parkinson, mas raramente é usada atualmente devido à disponibilidade de melhores medicamentos.
- Piribedil não está disponível nos EUA. Várias drogas antiparkinsonianas foram retiradas dos mercados dos EUA.
- A rotigotina, que estava disponível como adesivo transdérmico uma vez ao dia para tratar a doença de Parkinson, foi retirada devido a problemas relacionados com a absorção.
- O uso de pergolida foi descontinuado nos EUA devido à maior incidência de toxicidade cardíaca, enquanto o lisurida foi retirado devido à menor eficácia em comparação com outros agonistas de dopamina disponíveis.
Os agonistas da dopamina são melhor tolerados e são tão eficazes quanto a levodopa para proporcionar alívio sintomático na doença de Parkinson precoce. O efeito terapêutico dessas drogas geralmente aparece em cerca de 2 a 4 semanas após o início do tratamento.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais dos agonistas dopaminérgicos comumente usados (ropinirol e pramipexol) são semelhantes à levodopa, mas de menor gravidade do que a levodopa.
A apomorfina é um agonista da dopamina que pode ser útil no tratamento de resgate de emergência em pacientes com doença de Parkinson. É administrado por injeção subcutânea e tem um início de ação muito rápido. Pode causar vômitos severos e, portanto, é quase obrigatório que seja administrado com drogas antieméticas (como a trimetobenzamida). Também pode ser usado junto com a terapia com levodopa.
Drogas para bloquear a degradação da dopamina
Como funciona?
Essas drogas inibem as enzimas responsáveis pela quebra da dopamina. Assim, eles prolongam a duração da dopamina presente no cérebro. Essas drogas também são úteis na redução de flutuações como “fenômenos de desgaste” e “efeito on-off”. As duas classes de drogas que bloqueiam a quebra da dopamina são inibidores da MAO-B e inibidores da COMT.
Inibidores da MAO-B
Rasagilina e selegelina são inibidores reversíveis da MAO-B, que é responsável pelo metabolismo da dopamina. Estas drogas são particularmente úteis como monoterapia nos estágios iniciais da doença de Parkinson e como adjuvantes da terapia com levodopa para aumentar os efeitos da levodopa na doença de Parkinson avançada. Além disso, acredita-se que ambas as drogas tenham algum efeito protetor sobre os neurônios dopaminérgicos, retardando a progressão da doença. Inibidores da MAO-B são contraindicados em pacientes que tomam medicamentos como meperidina, tramadol e inibidores da MAO não seletivos. Os efeitos colaterais dessas drogas incluem vômitos, boca seca, erupção cutânea, sonhos anormais, anorexia, artralgia, hipotensão postural, psicose e confusão mental.
Inibidores da COMT
O tolcapone e a entacapona inibem a enzima COMT, que também degrada a dopamina como a MAO. Os inibidores da COMT são medicamentos adjuvantes úteis para a terapia com levodopa. Os inibidores da COMT fornecem uma resposta mais suave e prolongada no tempo com a terapia com levodopa. Também ajuda a reduzir a necessidade de dose diária total de levodopa. Tolcapone é altamente tóxico para o fígado e, portanto, foi retirado em alguns países. Os efeitos colaterais da entacapona incluem diarréia proeminente e descoloração amarelada da urina. Outros efeitos colaterais dos inibidores da COMT resultam do aumento dos níveis de levodopa.
Drogas para promover a dopamina
Como funciona?
Amantadina é principalmente uma droga anti-influenza que tem efeitos antiparkinsonianos. Verificou-se que aumenta a síntese e a liberação de dopamina no cérebro. Perde sua eficácia no uso a longo prazo. Seu uso é restrito apenas para casos leves e como cursos de curta duração junto com a levodopa.
Efeitos colaterais
A tolerância do paciente é bastante boa, mas produz confusão leve, tontura, edema no tornozelo, pesadelos e insônia.
Drogas para diminuir a acetilcolina
Drogas anticolinérgicas de ação central
Como funciona?
Os anticolinérgicos de ação central apresentam maior atividade anticolinérgica no cérebro em comparação com o exterior do cérebro (tecidos periféricos). Essas drogas aliviam os sintomas de Parkinson, reduzindo a hiperatividade relativa da acetilcolina no cérebro. As drogas anticolinérgicas são altamente eficazes no alívio dos tremores e, em menor grau, da rigidez, mas oferecem uma melhora mínima da hipocinesia. Estes são o único grupo de drogas que são eficazes no tratamento e na prevenção do parkinsonismo induzido por drogas (como o induzido por drogas antipsicóticas). Essas drogas podem ser administradas junto com drogas antipsicóticas para prevenir o desenvolvimento de parkinsonismo induzido por drogas. As drogas anticolinérgicas centrais também podem ser usadas em combinação com a terapia com levodopa na doença de Parkinson.
- Trihexipheydyl é a droga mais comum a ser usada. Está disponível em comprimidos de 2 mg e pode ser administrado até 10 mg por dia.
- A prociclidina está disponível em comprimidos de 5 e 10 mg e pode ser administrada até 20 mg por dia.
- O Biperideno está disponível em comprimidos e injeções e pode ser administrado até 10 mg por dia.
- A prometazina e a orfenadrina são drogas anti-histamínicas com atividade aintolinférgica no cérebro.
- Prometazina e orfenadrina podem ser administrados até 75mg e 300mg por dia, respectivamente, para a doença de Parkinson.
Efeitos colaterais
O uso de drogas anticolinérgicas pode causar ressecamento da boca, visão turva, retenção urinária e constipação como efeitos colaterais. As drogas anticolinérgicas são contraindicadas em pacientes com glaucoma.
